Pharma: un dosaggio praticamente perfetto

Il riempimento in asettico rappresenta una delle fasi più critiche dei processi produttivi farmaceutici. Oltre a mantenere le necessarie condizioni igieniche,
è fondamentale garantire che il liquido nei flaconi sia dosato con estrema precisione e, possibilmente, nel minor tempo possibile, assicurando così cadenze produttive elevate. Per soddisfare questi requisiti, IMA Life ha di recente montato sulla linea Xtrema LV i misuratori di portata massica Micro Motion della Emerson Process Management. A cura di Ivan Ragazzini e Roberto Cazzaniga

Quante volte siamo entrati in farmacia e, ricetta medica alla mano, abbiamo acquistato flaconi di antibiotici pronti all’uso? Molte, così tante da non riuscire certamente a ricordarcelo, perché quando facciamo qualcosa che sembra scontato non vi prestiamo attenzione. Aprendo una confezione di farmaci la nostra preoccupazione è quella di guarire il più in fretta possibile, non certo quella di controllare se il prodotto che abbiamo comprato soddisfi le rigorose normative sanitarie internazionali o corrisponda esattamente al dosaggio riportato in etichetta.
Ebbene, questa tranquillità con cui noi, così come altri miliardi di persone nel mondo, assumiamo medicinali è spesso merito della tecnologia italiana. Come quella di IMA, colosso da 854,6 milioni di euro di fatturato, con una quota export pari al 91% e 4.600 dipendenti di cui 2.300 all’estero, presente in 80 paesi, leader mondiale nella produzione di macchine di processo e packaging destinate alle industrie farmaceutica, nutraceutica, cosmetica e alimentare.

Uno sviluppo durato cinque anni
Da sempre all’avanguardia nel settore dell’aseptic processing and filling, campo in cui opera attraverso la sua divisione IMA Life, l’azienda bolognese, che ha sede a Ozzano Emilia, fa dell’R&D uno dei principali punti di forza, che la pongono per qualità e tecnologie adottate tra i nomi più affermati a livello mondiale. Basti pensare che ogni anno l’azienda investe circa 40 milioni di euro in attività di ricerca e che, solo in IMA Life, sono ben 50 i tecnici e gli ingegneri dedicati allo sviluppo.
Certo, molta della produzione degli impianti che escono dalle officine di Ozzano è supportata da una nutrita rete di subfornitori specializzati, ma va detto che le tecnologie chiave, che danno alle macchine il quid  che fa la differenza sul mercato, sono e continueranno a rimanere una prerogativa interna aziendale. Come l’innovativo sistema di  ripartizione che i tecnici di IMA hanno realizzato per la macchina Xtrema LV (Large Volume), una linea di riempimento liquidi in flaconi in ambiente asettico con un output fino a 600 pz al minuto.

Un prodotto standard per macchine uniche
Cuore della soluzione innovativa che ha permesso a IMA Life di ottenere sorprendenti risultati in termini di filling range, accuratezza e ripetibilità nel dosaggio dei liquidi farmaceutici sono i misuratori di portata massica Micro Motion - prodotti standard - forniti da Emerson Process Management, il cui personale tecnico ha collaborato con il reparto R&D dell’azienda in un processo di sviluppo di cinque anni.
«L’innovazione e la personalizzazione sono i nostri principali strumenti competitivi, che ci consentono di consegnare a clienti macchinari “unici”» precisa Ivan Ragazzini, responsabile progettazione hardware e software di IMA Life. «Non esiste un catalogo standard. I clienti pongono domande specifiche, ad esempio “come possiamo riempire 600 flaconi al minuto con precisione e ripetibilità assicurate?” Il nostro successo parte da qui, dalla progettazione ad hoc: ogni linea è diversa dall’altra e la sfida cui siamo chiamati è di soddisfare ogni volta esigenze diverse e specifiche».
È il caso della famiglia Xtrema LV Large Volume (sigla che identifica una precisa tipologia di macchine al top di gamma) e, in particolare,  della linea di dosaggio flaconi in asettico, dove l’unicità sta in un filling range molto ampio, da 50 ml fino a 1 litro (Large Volume Parenterals), con parametri di precisione e ripetibilità invariati, flessibilità nei cambi di lotti e nelle relative operazioni CIP SIP (Cleaning in place, Sterilization in place).
Tutto ciò, indipendentemente dal tipo di prodotto dosato, dal volume, dalla temperatura o dalla densità.
Pur utilizzando sempre la tecnologia ponderale per un doppio controllo incrociato (rilevamento della tara in ingresso e del peso lordo in uscita), la macchina non è predisposta con le classiche siringhe dosatrici, né con strumenti di tipo tempo-pressione e nemmeno con pompe peristaltiche, bensì si avvale di otto misuratori di portata massica Micro Motion installati a monte di altrettanti ugelli di riempimento.

Da 50 ml a un litro, tutto con un unico strumento
«Uno dei motivi che ci hanno spinto a prendere in considerazione la misura massica è scaturito da un problema, per così dire, di tipo ergonomico. Le siringhe dosatrici da un litro o anche da 500 ml risulterebbero difficilmente gestibili all’interno del gruppo dosatore - spiega Ragazzini - dato che il montaggio di siringhe di quel volume su una macchina lineare per ambiente asettico ci avrebbe obbligato a effettuare dosaggi frazionati, rendendo  problematica la precisione di dosaggio o determinando rischi di riempimento non corretto, ecc. Senza contare l’impatto sui costi e sulle procedure da attuare a ogni cambio di lotto».
La soluzione? Anziché dotare ciascuna delle otto teste di dosaggio di tre siringhe da 50-150 ml, 150-400 ml e 400-600 ml (che avrebbero comportato un equipaggiamento totale composto da un set di ben 24 dispositivi) - la nuova Xtrema LV si avvale di 8 strumenti di misura universali che, qualsiasi sia il liquido da dosare nel range 50-1.000 ml, non devono essere smontati né al cambio lotto, né tantomeno per le fasi di pulizia e sanificazione: stiamo parlando dei misuratori di portata massica Micro Motion forniti da Emerson Process Management.
«Questa alternativa alle pompe volumetriche o peristaltiche, ci ha consentito di ottenere accuratezze molto buone, nell’ordine dello 0,5% in 3-Sigma su produzioni batch della durata di 8 ore» afferma Ragazzini che, per massima chiarezza, riporta  un esempio chiarificatore. «Supponendo di effettuare un batch da 200 dosaggi al minuto per un intero turno di lavoro, il riscontro statistico ci dice che su quasi 100mila flaconi prodotti le non conformità si attesteranno sull’ordine delle 10 unità. Questa accuratezza molto spinta si traduce in due vantaggi. Anzitutto il cliente ha la certezza del dosaggio, ovvero della quantità esatta contenuta in ciascun flacone. Insieme alla ripetibilità che il sistema offre, un simile livello di precisione gli fornisce quindi la sicurezza di aver prodotto il massimo numero di flaconi possibili entro i range di tolleranza ammessi dalla normativa».  

Il massico misura, Xtrema controlla
Il fast filling di prodotti in ambiente asettico è una operazione molto critica non solo per quanto riguarda l’accuratezza, ma anche relativamente agli stringenti parametri qualitativi che il cliente impone in fase di produzione.
«Per avere un’idea della qualità richiesta, si tenga in considerazione che, se in fase di riempimento del flacone si verifica un sia pur lieve splash sulle pareti di un prodotto liofilizzato, esso rappresenta una non conformità» sottolinea Ivan Ragazzini. È questo il motivo per cui il comando della valvola erogatrice non è azionato direttamente dal flussimetro, bensì da una logica sviluppata dai tecnici IMA. «I profili del moto che governano le operazioni di apertura e chiusura delle valvole erogatrici sono stati sviluppati da noi e sono gestiti da una logica soft PLC, non dal misuratore» spiega il responsabile.
Il massico è dunque impiegato come puro strumento di misura, la cui accuratezza, nonché risposta in frequenza, ha permesso di sviluppare profili di dosaggio ad hoc per azzerare il gocciolamento, la formazione di colpi d’ariete e i già citati splash sulle pareti. Il tutto ad altissima velocità.

Pulire e sterilizzare: più semplice col massico
Oltre agli evidenti vantaggi in fase di produzione, la flessibilità del massico ha consentito a IMA Life di ottenere altri benefici, ad esempio per le operazioni di pulizia e sanificazione dei circuiti.
«Assicurare la perfetta pulizia dal tank all’ugello, ovvero di tutto il percorso lungo il quale transita la soluzione da dosare, non è affatto una questione tecnica scontata» prosegue Ragazzini.  
Esistono procedure normalizzate a livello internazionale in base alle quali è possibile stabilire se il lavaggio, prima della sterilizzazione, sia stato efficace, assicurando a tutta la superficie interna il necessario quantitativo di soluzione detergente necessaria allo scopo: ciò, come ovvio, per evitare fenomeni di cross-contamination tra il batch appena concluso e quello successivo.
La pratica corrente vede l’impiego della Riboflavina (Vitamina B2) diluita in acqua quale sostanza con cui “sporcare” il circuito prima che sia sottoposto alla procedura di CIP. La presenza di eventuali tracce residue dopo il ciclo di lavaggio agisce da marker, che indica se il ciclo è stato effettuato con successo o se, al contrario, la zona non è stata efficacemente lavata.
«Il processo di validazione delle procedure CIP SIP è stato tra gli aspetti più critici di questo progetto; è infatti necessario che il margine di rischio della cross-contamination nel passaggio da un batch all’altro sia ridotto pressoché a zero» spiega Ragazzini. «I test che abbiamo effettuato hanno dato esito positivo, confermandoci che il misuratore di portata massica costituisce un’ottima soluzione anche da questo punto di vista, grazie all’assenza di parti meccaniche in movimento e alla presenza di condotte in acciaio inox con rugosità estremamente basse». Ma non solo.
Ulteriori vantaggi sono legati alla capacità dei flussimetri Micro Motion di gestire in maniera versatile misure multi variabile. Per esempio, la possibilità di rilevare la temperatura è una caratteristica validante, per certificare che all’interno del circuito in fase di sterilizzazione siano stati effettivamente raggiunti e mantenuti i dati impostati dal cliente in fase di PQ.
«La stessa misura di portata può essere utilizzata per misurare la quantità di detergente utilizzato. Risultando ininfluenti temperatura, densità e/o eventuale presenza di schiuma nella misura della portata, il massico restituisce la quantità esatta di detergente che è transitata lungo il circuito».
Ben si comprende come il cambio batch risulti molto più rapido poiché, oltre a non dover sostituire siringhe o altre parti meccaniche, le fasi di lavaggio e sterilizzazione non prevedono lo smontaggio degli strumenti di misura. Tutto ciò, sempre in conformità alle linee guida GAMP 4 e alle specifiche CFR 21 - 11.

Una tecnologia destinata a fare molta strada
La positiva esperienza maturata sul campo ha portato la direzione di IMA Life a valutare ulteriori sviluppi applicativi della tecnologia massica sulle sue macchine di dosaggio.
«La collaborazione con Emerson Process Management è iniziata cinque anni fa, trasformandosi in una vera e propria partnership. Questo ci ha permesso di essere fiduciosi circa la validità tecnica della soluzione.
Certo, la linea Xtrema LV rappresenta il top di gamma nella produzione di IMA Life e accettare un cambiamento tecnologico come quello introdotto con i massici Micro Motion implica, probabilmente, che gli utilizzatori ne comprendano appieno i vantaggi. Pur tuttavia, come già accaduto in molti altri settori industriali, tra qualche anno la tecnologia di misura basata sull’effetto Coriolis costituirà la base ideale per realizzare macchine anche di gamma più bassa.
Prova ne sia che la tecnologia concorrente tempo-pressione, che mette in relazione un volume dosato con una variazione di pressione nel tempo, pur se molto evoluta negli ultimi anni non offre le stesse garanzie di precisione dei massici Coriolis. La relazione tra volume dosato, tempo e pressione si mantiene infatti vera solo in presenza di moto laminare: ben sappiamo che, ad esempio, l’apertura e la chiusura degli ugelli provoca turbolenze.
Oltre a essere indipendente da densità e temperatura, la tecnologia tempo-pressione-ponderale che caratterizza i misuratori di portata a effetto Coriolis si dimostra insensibile anche alla tipologia di moto del fluido, sia esso laminare o turbolento: la misura è infatti correlata all’effettiva quantità di massa in transito nello strumento».                                              

Una forza apparente… solo di fatto
I misuratori di portata massica Micro Motion si basano sul principio fisico di Coriolis, che sfrutta la comparsa di una forza apparente proporzionale alla massa di un corpo in movimento in un sistema di riferimento in moto circolare uniforme.
Essi consentono dunque di effettuare misurazioni accurate direttamente in linea, ovvero contestualmente al processo di dosaggio. Oltre alla misurazione della portata in massa, la gamma di strumenti Micro Motion può anche effettuare misure di portata in volume, di densità, di concentrazione e di temperatura, tutto in maniera integrata.
Immuni dal tipo di fluido sotto misura (che si tratti di un liquido, di un gas, di fanghi, etc.), dall’ambiente di fabbrica e/o tipologia di processo controllato, i misuratori Micro Motion si dimostrano la soluzione più affidabile, robusta e flessibile per risolvere le varie esigenze di misura, poiché possono essere installati pressoché ovunque senza alcuna necessità di condizionare la portata o di ricorrere a particolari soluzioni di montaggio, essendo dispositivi di tipo flangiato. Inoltre, essendo nulla la deriva dei parametri, una volta impostato, lo strumento non necessita di tarature periodiche, come invece accade, ad esempio, per le celle di carico.
Com’è comprensibile, la possibilità di effettuare misurazioni direttamente in linea migliora drasticamente i tempi di esercizio: il misuratore di portata massica consente infatti di eseguire in un unico ciclo ciò che prima veniva svolto in fasi di lavorazione separate, aumentando produttività e disponibilità degli impianti.

Ivan Ragazzini
HW-SW Technical Dept. Manager, IMA LIFE
Roberto Cazzaniga
Flow Product Specialist, Emerson Process Management Italia

Aria a -100 °C per i liofilizzatori
IMA Life standardizza la tecnologia di raffreddamento, integrata nei processi in ambiente asettico e sugli impianti di liofilizzazione destinati all’industria farmaceutica. E lo fa ricorrendo a PascalAir di Mayekawa, che ha sostituito i tradizionali gas refrigeranti con semplice e naturale aria: sottoposta alle fasi di  compressione, raffreddamento ed espansione, essa raggiunge temperature a partire da -100 ° C.   
Numerosi i vantaggi di una scelta lungimirante, non solo in relazione alla norma europea 517/2014 del maggio 2015, che stabilisce la drastica riduzione dei gas fluorurati ad alto impatto sul riscaldamento globale, ma anche in previsione del probabile divieto, a partire dal 2020, di usare i refrigeranti per manutenzione o assistenza sui liofilizzatori.
La nuova tecnologia di refrigerazione messa a punto da Mayekawa (già fornitore di Ima Life di compressori a vite a doppio stadio) è improntata alla massima semplicità e robustezza, assicura un grado elevato di efficienza a basse temperature ed è più economica.